前列腺癌是影响男性健康最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着我国人口老龄化程度的加深，我国前列腺癌的发病率越来越高。因此，如何提高前列腺癌患者总体生存率，尽可能延长肿瘤进展时间成为临床医师重点关注的问题。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了新型雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期ARAMIS研究的事后分析结果，指出对于非转移去势抵抗阶段患者，达罗他胺能有效控制前列腺特异抗原（PSA）水平，显著降低疾病进展风险，改善患者总生存情况。每年的10月28日是“世界男性健康日”，在2022年世界男性健康日即将到来之际，中国医学论坛报社特邀复旦大学附属中山医院徐磊教授接受专访、郭剑明教授精彩点评，对ARAMIS研究进行专业分析解读，并就非转移去势抵抗阶段的治疗策略分享临床经验和专业意见。 徐磊 教授 复旦大学附属中山医院 副主任医师，硕士生导师 英国伦敦大学玛丽女王学院Barts医学院肿瘤学博士 英国伦敦大学学院医院泌尿外科Honorary Academic Urologist 复旦大学上海医学院外科学硕士 美国纽约哥伦比亚大学大主教医院泌尿外科实习医生 上海市医学会泌尿分会前列腺组委员 中华医学会泌尿外科协会（CUA）青委肿瘤学组 第四批复旦大学附属中山医院西藏察雅国家医疗队队长 欧洲泌尿外科协会会员、韩国泌尿外科协会会员 入选哈佛全球临床研究学者项目。CUA/CUDA BTB人才培养工程（加拿大蒙特利尔大学中心医院）。主持上海市科委研究项目及徐汇区科普创新项目等。 【对话徐磊教授】 前列腺癌症状隐匿，早期筛查意义重大 Q1：中国前列腺癌患者的5年生存率依旧不尽如人意，前列腺癌患者确诊时多数已处于晚期，早诊早治是提高5年生存率的关键，请您介绍一下前列腺癌早期筛查的方法与研究进展。 徐磊教授：近年来，由于前列腺癌发病率逐年升高，前列腺癌受到了越来越多的关注。我国的前列腺癌的5年生存率与欧美发达国家相比存在较大差异，其主要原因为我国前列腺癌患者发现时多数已处于晚期，生存率较低。在美国，局限性前列腺癌的5年生存率为99%，而首诊为转移性前列腺癌的5年生存率仅为29%，但由于绝大多数患者发现时为早期患者，因此其前列腺癌的总体生存率仍然高达99%。美国的统计数据对我国前列腺癌的诊疗策略有重大启示，不仅要在治疗方面提高治疗手段、增加治疗效果，更要提高早期前列腺癌患者诊断效率，达到早诊早治，延长患者生存时间。PSA在前列腺癌早筛中有重要意义，对于有症状的患者要尽早进行PSA筛查；而对于没有症状的患者，50岁以上建议每年进行PSA筛查；对于伴有前列腺癌家族史的患者，PSA的初始筛查年龄则下降至45岁。此外，直肠指诊发现异常结节，影像检查提示异常信号时也需进一步检查，必要时可行前列腺穿刺活检，避免漏诊、误诊的发生，达到早期诊断的目的。 精准医学为患者提供个性化治疗，改变传统治疗局面 Q2：精准医学理念在肿瘤治疗领域是未来的发展方向，前列腺癌精准治疗需要基于患者的基因分型、疾病分期、生活环境等方面选择最佳的治疗方案。目前，前列腺癌精准治疗有哪些最新进展？ 徐磊教授：以往前列腺癌治疗手段单一，即使不同类型或分期的前列腺癌也基本使用同一种方案。随着各种创新药物的涌现，针对不同类型与分期的前列腺癌的治疗方案也越来越多，改变了前列腺癌的诊疗格局。以往临床医生认为前列腺癌是一种惰性肿瘤，进展相对缓慢，但现在越来越多的证据表明，部分前列腺癌亚型往往进展迅速、药物疗效不佳、传统药物更容易产生耐药情况。对于这类前列腺癌，由于其基因分型具有独特性，通过分子层面或细胞层面能更精准判断肿瘤性质，结合疾病分期、生活环境等因素往往能选择对患者最有利的治疗方案，这就是前列腺癌的精准治疗。精准治疗理念的普及使前列腺癌的治疗方案更合理、高效、安全，同时还避免了肿瘤的过度治疗，使患者的生活质量与生存时间得到了改善。 精准筛查改变我国治疗现状，早诊早治保障患者生命安全 Q3：随着人口老龄化的加剧和生活方式的转变，中国前列腺癌的发生率逐渐升高，针对高危人群前列腺癌进行精准筛查能够改善我国前列腺癌分期偏晚、总体预后差的现状。目前，我国部分省市和地区已经开展相关工作，并取得一定进展。您如何看待前列腺癌精准筛查的意义？ 徐磊教授：我国前列腺癌的5年生存率与美国相比存在较大差距，如何缩小这一差距成为临床重点关注的问题。为此，我们加大了前列腺癌早期筛查的力度，以期提高早期前列腺癌的发现率，达到早诊早治的目的。早期前列腺癌症状隐匿，往往因伴随前列腺增生或前列腺炎而产生排尿不畅等症状。因此一旦怀疑患者存在前列腺癌的可能，便需要进一步检查，以使患者在肿瘤发生转移之前得到确诊，通过根治性手术进行肿瘤的根除，提高患者总生存时间。目前，在我国部分省市和地区的前列腺癌早期筛查中，通常对50岁以上男性患者进行PSA筛查，当发现PSA异常升高时要引起患者的高度重视。当患者确诊前列腺癌，意味着他的直系家属便有了前列腺癌的家族史，与普通人相比，其患前列腺癌的可能性要提高2~3倍，这类人群更要重视前列腺癌的筛查。此外，临床发现有一部分患者，尽管PSA在4ng/ml以下，但前列腺癌的恶性程度却很高，这要求临床医师在重点关注PSA的同时，也要同时结合其他检查结果进行综合判断。 去势抵抗影响患者生存，ARAMIS研究为其提供新方案 Q4：ARAMIS研究的研究背景是什么？您认为该研究能解决哪些临床问题？ 徐磊教授：内分泌治疗是前列腺癌治疗的主要手段之一，在内分泌治疗的初始阶段往往具有较好的疗效，但经过长期使用后，往往会产生不同程度的耐药，即去势抵抗，进而引起肿瘤进展。非转移去势抵抗阶段是前列腺癌发生转移前的一个特殊阶段，随着对非转移去势抵抗性前列腺癌重视程度的提高，越来越多的患者在未转移阶段得到诊断。一些患者在直接进行内分泌治疗后出现去势抵抗，另一些患者则是在手术后出现生化复发再进行内分泌治疗后出现去势抵抗。为了解决前列腺癌经内分泌治疗发生去势抵抗后导致疾病进展的问题，ARAMIS研究应运而生。ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，是近年来前列腺癌领域的热点研究之一。该研究针对接受去势治疗后发生去势抵抗且具有肿瘤转移高风险的非转移去势抵抗性前列腺癌患者，评估达罗他胺的安全性和有效性。ARAMIS研究的研究结果改变了前列腺癌的诊疗局面。尤其在我国开展前列腺癌精准筛查后，越来越多的患者接受了根治性前列腺切除术，当这类患者发生生化复发进行药物干预后最终将产生耐药。ARAMIS研究为这类患者的进一步药物干预提供了充分的循证证据，填补了这一肿瘤阶段药物治疗的空白，具有重要的临床意义。 ARAMIS证实：达罗他胺搭档ADT，强效安心降低PSA Q5：ARAMIS研究的研究方法是什么？请您根据摘要内容介绍并分析该研究的主要研究结果。该研究的结论能为达罗他胺的临床应用提供哪些参考信息？ 徐磊教授：ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究。在ARAMIS研究中，1509例非转移性去势抵抗性前列腺癌患者被纳入并被按2：1比例随机分为两组，达罗他胺组共955例患者，安慰剂组共554例患者。主要终点为无转移生存期，其中肿瘤进展的判断主要有三个方面：PSA进展、影像进展与症状进展。PSA进展的判定为：PSA值与过去16周PSA基线水平相比升高≥25%，绝对值升高大于等于2ng/ml（目前已更新为1ng/ml），且在≥3周后进行二次检测确认。影像进展的判定依靠每16周的影像学检查，如骨ECT扫描对骨转移情况的判断。症状进展主要通过观察患者疼痛情况，如简明疼痛量表评估的疼痛评分相比基线水平升高≥2分，或启动阿片类药物治疗癌痛。通过这三方面对肿瘤进展进行综合判断。 ARAMIS研究证实了达罗他胺能显著降低非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移进展风险，在安慰剂组中158例（28.5%）患者出现转移进展，而在达罗他胺组中130例（13.6%）患者出现转移进展。 达罗他胺能够深度、持久降低PSA。在所有转移进展的患者中，达罗他胺和安慰剂组基线PSA水平相似，达罗他胺组患者转移前中位PSA水平为16.7ng/ml，远低于安慰剂组48.0ng/ml。55.6%的患者在转移前发生PSA进展，其中达罗他胺组为45.4%，安慰剂组为63.9%，具有统计学差异。在转移前疼痛进展方面，达罗他胺组和安慰剂组的发生率相似。 图1 转移前PSA进展和疼痛进展患者比例 ARAMIS研究的状态顺序图显示相较于安慰剂组，达罗他胺组患者极少发生PSA进展或PSA进展合并转移进展。 图2 状态顺序图 去势抵抗阈值下调至1ng/ml，肿瘤进展更早干预 Q6:今年更新的2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》将诊断去势抵抗的PSA阈值下调为1ng/ml，您怎样看待这一改变？ 徐磊教授：今年更新的2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》将诊断去势抵抗的PSA阈值下调为1ng/ml，这使得非转移去势抵抗阶段能够被更早发现，延迟进入转移阶段，从而有效控制肿瘤的发展。现有的临床研究证实，在肿瘤发生转移前，越早进行有效的干预治疗效果越好，肿瘤延缓进展的时间越长。如本次介绍的ARAMIS研究，及时使用达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）能提高非转移去势抵抗性前列腺癌患者的中位无转移生存期达40.4个月，而安慰剂组为18.4个月。此外，由于在肿瘤治疗初期往往伴随PSA波动，也称为闪烁现象，在临床中要对去势抵抗与PSA闪烁现象进行鉴别。 Q7:请您分享达罗他胺在临床应用中的经验和体会？请您结合3种新型ARi的用药体验，分别谈谈您在每种药物疗效和安全性上的感受。 徐磊教授：由于过去这三种新型ARi药物价格昂贵，限制了其临床应用。现在这些药物均被纳入医保，患者的经济负担大幅下降，临床使用也随之普及。目前，三种新型ARi具有不同的适应证，恩扎卢胺的适应证为化疗前去势抵抗性前列腺癌；阿帕他胺的适应证为非转移去势抵抗性前列腺癌与转移性激素敏感性前列腺癌；达罗他胺的适应证为非转移去势抵抗性前列腺癌。在临床使用中，达罗他胺可以稳定控制PSA，且患者很少因发生不良事件而停药，具有较高的安全性。恩扎卢胺是首个临床应用的新型ARi药物，但由于药物容易渗透血脑屏障，常发生癫痫等神经系统不良反应事件。阿帕他胺的神经系统不良反应较恩扎卢胺低，但部分患者会出现皮疹等不良反应，严重者甚至需要停药。对于这些新型ARi药物的使用，患者一方面要严格遵守医嘱进行用药，另一方面要充分与医生进行沟通，一旦发生不良反应，医生要及时判断是否需进行药物调整，如药物减量、停药或换药等。 【专家点评】 复旦大学附属中山医院泌尿外科主任，教授，博士生导师 上海市医学会泌尿外科分会副主委 上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主委 上海市中西医结合泌尿男科分会副主委 上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主委 中国医师协会泌尿外科分会常委 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委 CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委 中国性学会泌尿外科学分会副主委 世界华人泌尿外科医师协会常委兼副秘书长 厦门市医师协会泌尿分会副会长 海峡两岸医药交流协会泌尿外科专委会常委 郭剑明教授点评 我们对前列腺癌的认识与十年前相比已经有了巨大的变化。在临床上，我们发现有相当一部分患者的PSA水平在10ng/ml以下，但其病理的Gleason评分却不低，有的甚至是9分或10分，肿瘤进展迅速，患者预后较差。这类患者如果没有在早期对其确诊，任其发展，当出现症状时往往已经转移，丧失了最佳治疗时机。有的即使没有发生转移，但可能存在局部进展，如侵犯盆壁，甚至侵犯到膀胱，这为手术根治性切除前列腺带来了巨大困难，手术效果也因此会大打折扣。我国在晚期前列腺癌的诊疗方面与欧美发达国家相比相差不大，但由于晚期前列腺癌患者比例较大，我国前列腺癌患者的5年生存率不尽如人意。因此，对前列腺癌进行早期诊断意义重大，当肿瘤局限在前列腺内时，通过手术进行根治性切除能够得到最佳的疗效，这将提高我国前列腺癌患者的5年生存率。 内分泌治疗是前列腺癌治疗的主要手段之一，在内分泌治疗的初始阶段能有效控制肿瘤发展，但经过长期使用后，往往产生去势抵抗，进而引起肿瘤转移，影响患者总体生存期。非转移去势抵抗阶段是前列腺癌患者经ADT治疗后发生转移前的一个特殊的阶段，如何准确判断该阶段并进行有效干预是延缓肿瘤进展的关键。ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究。该研究旨在评估达罗他胺在非转移去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性和有效性。结果显示达罗他胺组的患者治疗16周时PSA缓解率高达83.3%，PSA水平较基线平均下降超过90%，PSA进展时间可延长至3年。因达罗他胺分子结构独特，在3种新型ARi药物中具有最佳的安全性，这使患者极少因发生不良事件而导致停药。达罗他胺以其更高亲和力、更简单的用药管理、更低的停药率，真正实现强效安心降低PSA。 近年来，新型ARi联合ADT治疗逐渐成为非转移去势抵抗性前列腺癌治疗的标准方案。在今年ASCO会议中，ARAMIS研究的事后分析结果为达罗他胺在非转移去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效与安全性带来了直接证据。相信随着未来研究的深入，达罗他胺将进一步改善前列腺癌的治疗戈局，为国内外前列腺癌患者带来福音。 参考文献 1.Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. N Engl J Med. 2019 Mar 28;380(13):1235-1246. 2.2022 ASCO Poster, 5044 仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用
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